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NEJM:1期临床试验表明下一代CAR-T细胞疗法有望治疗复发性胶质母细胞瘤

  1. CAR-T细胞疗法
  2. 胶质母细胞瘤
  3. 替莫唑胺

来源:生物谷原创 2024-03-23 12:50

CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗血癌,但该疗法在实体瘤方面的应用还很有限。实体瘤含有混合的细胞群,使得一些癌细胞即使在接受CAR-T细胞治疗后仍能继续躲避免疫系统的检测。

一个旨在为患有一种致命脑癌的患者带来细胞疗法的合作项目在首批接受这种新型疗法的患者中取得了显著效果。在一篇于2024年3月13日在线发表在New England Journal of Medicine期刊上的标题为“Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma”的论文中,来自麻省总医院癌症中心的研究人员分享了一项评估参与利用治疗胶质母细胞瘤(GBM)的CAR-T细胞疗法开展的1期临床试验的首批三例患者的结果。

 

 

这项名为 INCIPIENT 的临床试验旨在评估 CARv3-TEAM-E T 细胞在复发性GBM患者中的安全性。单次治疗仅几天后,患者的肿瘤就出现了显著缩小,其中一名患者的肿瘤几乎完全消退。随着时间的推移,这些作者观察到这些患者的肿瘤出现了进展,但鉴于该策略取得了令人鼓舞的初步结果,他们将采取多种延长反应持久性的策略。

 

麻省总医院癌症中心和神经外科脑肿瘤免疫学和免疫疗法中心、细胞免疫疗法项目副主任、神经外科医生、医学博士 Bryan Choi 说,“这是一个从实验室到临床的治疗故事,麻省总医院实验室设计了一种新型细胞疗法,并在五年内将其应用于患者,满足了患者的迫切需求。CAR-T细胞疗法平台彻底改变了我们治疗癌症患者的思维方式,但像GBM这样的实体瘤仍然难以治疗,因为并非所有的癌细胞都完全相同,肿瘤内的细胞也各不相同。我们的方法结合了两种治疗形式,使我们能够以更广泛、更有效的方式治疗GBM。”

 

这种新方法是麻省总医院癌症中心细胞免疫疗法项目主任Paula O'Keefe、克兰茨家族癌症研究中心研究员Marcela Maus医学博士实验室多年合作与创新的成果。Maus实验室成立了一个由科学家和专家组成的合作团队,以便迅速将新一代经过基因修饰的T 细胞从实验室带入癌症患者的临床试验中。

 

Maus说,“我们投资发展团队,将我们在免疫疗法方面的创新成果从实验室应用到临床,从而改变对癌症患者的治疗。这些结果令人兴奋,但它们也仅仅是个开始——它们告诉我们,我们正在正确的轨道上寻求一种有可能改变这种难治疾病前景的疗法。我们还没有治愈病人,但这是我们大胆的目标。”类似这样的研究表明,细胞疗法在治疗不治之症方面大有可为。

 

CAR-T细胞疗法的原理是利用患者自身的T细胞来对抗癌症---它被称为最个性化的癌症治疗方法。患者的T细胞被提取出来,经过修饰后在其表面产生称为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白,然后再将这些经过基因修饰的T细胞注射回患者体内,以便直接靶向肿瘤。

 

CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗血癌,但该疗法在实体瘤方面的应用还很有限。实体瘤含有混合的细胞群,使得一些癌细胞即使在接受CAR-T细胞治疗后仍能继续躲避免疫系统的检测。

 

Maus团队正在努力克服肿瘤异质性带来的挑战,他们采用了一种创新策略,将以前两种独立的策略结合在一起:CAR-T细胞 和双特异性抗体,即 T 细胞结合抗体分子(T-cell engaging antibody molecules, TEAMs)。用于治疗GBM的CARv3-TEAM-E T细胞可直接注射到患者的大脑中。

 

Maus及其同事们之前开发了靶向EGFRvIII常见癌症突变的CAR-T细胞,但仅利用这种CAR-T细胞进行治疗的效果有限,于是她的团队设计了这些递送针对野生型EGFR的TEAMs的CAR-T细胞(即CARv3-TEAM-E T细胞),其中野生型EGFR在正常脑组织中检测不到,但在80%以上的GBM病例中表达。

 

这种组合方法在GBM的临床前模型中显示出了前景,这促进Maus团队继续进行临床转化。该团队与麻省总医院神经外科医生和神经肿瘤专家(包括Elizabeth Gerstner博士和William Curry博士)以及细胞疗法递送专家Matthew Frigault博士和免疫疗法监测专家Kathleen Gallagher博士合作,启动了 INCIPIENT,这是一项非随机、开放标签、单位点的 1 期临床研究。

 

2023 年 3 月至 2023 年 7 月期间,有三名患者加入了这项临床研究。这些作者收集了患者的T细胞,并将其转化为CARv3-TEAM-E T细胞,然后将它们输注回每位患者体内。在整个研究期间,都会对患者进行毒性监测。

 

所有三名患者都接受过标准放疗和替莫唑胺(temozolomide)化疗,并在疾病复发后参加了这项临床试验:(1)一名 74 岁的男子在输注一次CARv3-TEAM-E T细胞后,肿瘤迅速消退,但只是短暂的;该患者的血液和脑脊液显示EGFRvIII和EGFR拷贝数下降,最终检测不到;(2)一名 72 岁的男性接受了单次CARv3-TEAM-E T细胞输注治疗,接受该治疗两天后,核磁共振成像显示肿瘤缩小了 18.5%;到第 69 天,肿瘤缩小了 60.7%,这种反应持续了 6 个多月;(3)一名 57 岁的女性接受了CARv3-TEAM-E T细胞治疗,单次输注5 天后的核磁共振成像显示,肿瘤几乎完全消退。

 

这三名患者对CARv3-TEAM-E T细胞输注的耐受性良好,但几乎所有患者在输注后不久都出现了发热和精神状态改变,这也是向脑周围液体输注CARv3-TEAM-E T细胞的预期结果。所有患者出院前都在医院接受了观察。

 

这些作者指出,尽管这首批三例患者的反应非常显著,但他们观察到所有病例的肿瘤最终都出现了进展,不过有一例患者在超过六个月的时间里都没有出现进展。肿瘤进展在一定程度上与CARv3-TEAM-E T细胞在输注后数周内的持久性有限有关。下一步,他们正在考虑连续输注或用化疗进行预处理,以延长反应时间。

 

麻省总医院神经内科的神经肿瘤学家、Elizabeth Gerstner医学博士说,“我们的报告显示,这三位患者的反应显著而迅速。我们迄今为止的研究工作表明,我们正在取得进展,但还有更多的工作要做。”(生物谷 Bioon.com)

 

参考资料:

Bryan D. Choi et al. Rapid Regression of Recurrent Glioblastoma with CARv3-TEAM-E T Cells. New England Journal of Medicine, 2024, doi:10.1056/NEJMoa2314390.

Early clinical trial results show 'dramatic and rapid' regression of glioblastoma after next generation CAR-T therapy
https://medicalxpress.com/news/2024-03-early-clinical-trial-results-rapid.html

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